诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。
你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。
一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖
2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。
今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。
1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。
虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？
大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。
他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：
反应必须是模块化，应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除
可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔：筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。
2002年，梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内
不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。
当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
东西问丨刘进：江门五邑侨批中有何家国密码？******
中新社江门1月12日电 题：江门五邑侨批中有何家国密码？
——专访五邑大学广东侨乡文化研究院院长刘进
中新社记者 孙秋霞
近代到北美等地谋生的华侨，大多来自珠江三角洲及其周边乡村，其中五邑人最多。他们将银信(侨批)寄往家乡，赡养家眷，维系亲情，同时也推动了侨居地的繁荣发展。侨批是近代以来海外华侨华人主要通过民间渠道寄给国内眷属的汇款(银)和家书的合称。2013年，16万封粤闽籍华侨华人留下的《侨批档案》正式被列入世界记忆名录，成为中国第八项“世界记忆”遗产。
江门五邑保存有大量侨批，这些侨批中蕴藏着何种家国密码？五邑大学广东侨乡文化研究院院长刘进近日接受中新社“东西问”独家专访，作出深度解读。
现将访谈实录摘要如下：
中新社记者：为何早期赴北美谋生的华侨大多来自五邑？保存至今的侨批记载了他们怎样的生存史和创业史？
江门台山银信博物馆展出的部分侨批。严建广 摄刘进：早期到北美谋生的华侨绝大多来自珠三角粤语方言区，其中80%左右是五邑人(五邑指今江门市下辖新会、台山、开平、恩平、鹤山五个县级行政区)，台山人占到约五成。五邑多丘陵，人多地少，生存压力较珠三角地区的番禺、中山等地更大。1848年美国加州发现金矿，这一消息轰动世界，并很快传到珠三角，在五邑地区的青年男子中产生强烈反响。在致富的“拉力”和生计维艰的“推力”下，他们纷纷出洋“淘金”，并由此形成路径依赖和移民网络。
台山籍华人李齐乐的出入境身份证明文件。孙秋霞 摄五邑侨批记载了百余年来华侨华人与国内家眷共同构建无数个跨国家庭命运共同体、追求美好幸福生活的生动案例。近代，五邑华侨侨居的美国、加拿大、澳大利亚、新西兰等国家曾颁布排华法律，种族歧视问题严重，大多数华侨在信中诉说在海外谋生的艰辛与不易。
目前中国公共文博机构保存的五邑侨批有五万多件，现存最早的五邑侨批是1871年由美国华侨寄回，越到后面保留下来的侨批越多。20世纪70年代侨批局并入中国人民银行后，侨批从此成为历史。
加拿大华侨林德亮给儿子林举俍的信中诉说“到处禁止，不许我华人入境”，求生维艰。罗达全藏中新社记者：大量到海外谋生的江门五邑华侨，接触西方文化后，他们的思想观念发生了何种转变？他们如何影响家乡社会？
刘进：华侨是近代早期睁眼看世界的最大中国人群体。在书信中主要表现在：一是主动引进侨居国和地区的现代化事物，如发电机、留声机、抽水马桶等，改进侨乡的生产方式和生活品质；二是新思想新风尚的吸收和引进，如更加重视子弟接收现代教育，在婚姻和家庭生活中更体现出平等、民主的趋势；三是浓郁的社会公益意识和国家民族意识。
江门开平碉楼。孙秋霞 摄近代，华侨成为推动和参与中国乡村治理和建设的重要力量。五邑华侨为保卫家园，修筑了大量防范土匪的碉楼，并借鉴侨居地的社区模式建设许多华侨新村，改善了人居环境。华侨将海外的血汗之资源源不断输入家乡，建起了新宁铁路，修筑了纵横交错的公路；引进西方先进设施，如自来水设施、电力、电话等；改建或新建了上百个用于商业贸易的圩镇，知名的包括江门开平赤坎古镇、梅家大院(原名汀江圩)、冈宁圩(电影《让子弹飞》“鹅城”取景地)。海外华侨推动了侨乡由传统农业社会向工业社会转型，这成为民国时期乡村建设实践和探索的一个独特类型。
中新社记者：梁启超、陈少白、司徒美堂、冯如等历史名人均出自江门，是否也与华侨带给家乡的改变有关？
刘进：五邑华侨特别重视文化教育，捐资兴办了大量学校、图书馆、阅书报社，还兴办了近代中国侨乡最多的侨刊，引进了排球等体育运动，极大提升了五邑侨乡的文明程度。江门五邑地区产生了梁启超、陈少白等一大批引领中国前进方向的历史文化名人，这不是偶然的，与这里的文化土壤密切相关。
华侨伍耀初给父亲寄去50元，用于过年给家中儿童发放利是。李镜尧 藏从澳门到广州的珠江西岸地区是海上丝绸之路的重要通道，也是中外思想文化交锋、碰撞的前沿阵地，有学者称之为近代“珠江西岸文化走廊”。江门五邑地区恰好处于这一走廊地带，这里产生大量华侨也与该地区开放氛围相关。大量华侨出洋，又带来更加包容开放进取的社会文化环境，孕育出更多为国家为民族作出杰出贡献的知名历史人物，冯如、司徒美堂更是走向世界，成为侨界翘楚。
司徒美堂写给张祝三的信件。翁丹萍 摄中新社记者：通过对大量侨批进行研究，您认为江门五邑华侨具有怎样的集体意识？
刘进：在侨批中，华侨自称“唐人”，回国称“回唐”。汉唐时期是中国的盛世，他们以中国辉煌的历史为荣。他们意识到，自己在外遭受种族歧视和排斥，是因为没有一个强大的祖国作为后盾，普通华侨在侨批中谈到为抗日捐款，说得最多的是“国家兴亡，匹夫有责”，“有国才有家”。
广东广州，在“家国情怀寄尺素——江门五邑侨批(银信)专题展”上展览展出的银信。郭军 摄1937年，一位美国华侨在信中表示：“国家兴亡，匹夫有责”，“国破家何在？！”1979年，另一位美国华侨在书信中说：“现在观阅有关报刊，祖国大搞四个现代化，我们旅美侨民更希望祖国昌盛和强大，我们海外侨胞有好靠山。”实现中华民族伟大复兴，是一代代海内外中华儿女的梦想，每一封家信都诉说和见证了海外侨胞的家国情怀。
中新社记者：当前，江门逾530万名五邑籍港澳台同胞和海外侨胞遍布世界140多个国家和地区，未来应如何保护侨批文化和传承华侨精神？
刘进：江门既是近代形成的著名侨乡，又是改革开放后依然活跃的侨乡，新移民数量众多。华裔新生代已融入各个国家和地区，成为当地建设者和贡献者。新老移民对家乡的记忆永存心间，关心家乡发展。近年来，华裔新生代到祖籍地血脉寻根、文化寻根的潮流非常盛，他们探寻“我是谁？我从哪里来？”，为“到哪里去”提供历史文化自信。
江门五邑华侨华人博物馆展示的部分侨批。孙秋霞 摄为保护好侨批文化，首先要抢救存在灭失危机的侨批，目前民间有数量较多的侨批在流转交易，应抓紧抢救，将它们保存到条件良好的文化机构中。其次，要加强学术研究，对侨批谈论的跨国家庭日常生活进行学术凝练，探寻文化底蕴，特别要注重国际学术比较研究。第三，加强活化利用，通过博物馆、影视剧、城市文化景观、大中小学教育等多种方式，传播和弘扬华侨精神以及中华优秀传统文化。(完)
受访者简介：
刘进，五邑大学广东侨乡文化研究院院长，教授，著有《台山银信》《五邑银信》《银信与五邑侨乡社会》等，参与了“侨批档案：海外华侨银信”申报世界记忆遗产文本的研制工作。
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